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Il marque son premier but en Bundesliga avec Wolfsburg le 12 mars 2011 contre le FC Nuremberg. À l’âge de 13 ans, elle part au JFG Vilstal, où elle y reste trois ans, avant de rejoindre le SpVgg Weiden 2010. Au bout d’un an, elle rejoint le SC Freiburg à la trêve hivernale 2011-2012. Elle fait ses débuts en Bundesliga le 26 février 2012 lors du déplacement à Munich (défaite 0-3). Le 25 mars, elle marque son premier but en sénior à la 23e minute de la victoire 3-0 à domicile contre le Lokomotive Leipzig. Lors de sa seconde saison à Wolfsburg, il s’impose en tant que titulaire indiscutable en Bundesliga. Armin Veh, entraîneur de 1990 à 1995 puis une seconde fois de 2003 à 2004, détient le record du plus long mandat à la tête du club. Ils n’ont été champions qu’une seule fois, en 1965. Ils participent également à la Primavera Coppa Italia et à l’annuel Tournoi de Viareggio, tournoi international que le club a remporté 9 fois, record actuel de titres remportés dans cette compétition. Mandžukić reçoit un carton rouge dans les dernières minutes du match après qu’il a dit à l’arbitre avoir été frappé par une bouteille jetée depuis les tribunes.

Le premier but inscrit par Mandžukić lors d’une compétition internationale avec la Vieille Dame a lui été marqué le 15 septembre 2015, amenant l’égalisation contre Manchester City, et permettant à son équipe de remporter le match grâce à Morata quelques minutes plus tard. Le 16 octobre, il a disputé son premier match de championnat pour les Wolves , entrant à la 77e minute à la place de Luiz Gustavo lors d’une défaite 0-1 à domicile contre le RB Leipzig, et a marqué son premier but le 3 décembre pour ouvrir un 3-2 à domicile. Sa seconde saison est marquée par son replacement dans le système tactique évoluant désormais sur l’aile gauche, ce qui permettra notamment d’arriver jusqu’en finale de la Ligue des champions, durant lequel il inscrit l’unique but (et le plus beau but de la ligue des Champions 2016-2017) de la Juventus lors de la défaite des siens (1-4), d’une bicyclette.

Il participe à l’Euro 2012. Malgré ses bonnes performances durant la compétition (trois buts en trois matchs), la Croatie est éliminée du tournoi à l’issue du premier tour (1 victoire, 1 nul et 1 défaite). Avec deux victoires et un nul au compteur, les Rouge-et-Bleu comptent 7 points et devancent Manchester City, 6 points, le FC Bruges, 4 points, et le RBL, 0 point. Mais après le départ de celui-ci à Manchester City en janvier 2011, Mandžukić est repositionné en pointe. Après l’arrivée de l’entraîneur Felix Magath, Mandžukić joue désormais tous les matchs en pointe de l’attaque. Il est surtout utilisé comme ailier gauche par l’entraîneur Steve McClaren, qui ne joue qu’avec un seul attaquant de pointe, Edin Džeko. Müller devrait occuper la pointe, soutenu par Costa et Ribéry sur les côtés. Lors de la saison 2018-2019, en conséquence du départ en prêt de Gonzalo Higuaín à l’AC Milan et à Chelsea FC, Mario dispute la plupart des matchs en tant qu’avant-centre dans un 4-3-3 aux côtés de Cristiano Ronaldo et Paulo Dybala. Le 6 août 2014, il est prêté un an à l’Inter Milan dans le cadre du prêt de Saphir Taïder à Southampton. Virgil van Dijk est sorti un peu haut et il se fait piéger !

FS1 @ Bavaria Fimstudios Surtout, ce Lombard devient la star de l’équipe grâce à son élégance peu commune et à sa vision exceptionnelle. Peu de temps après la fin de la saison, Mandžukić décide de quitter le club pour aller au Bayern Munich. Ainsi, il participe à 8 matchs de qualification pour la Coupe du monde 2010. Lors du mercato estival de 2009, il reçoit une offre de 12 millions d’euros du club allemand du Werder Brême, mais l’offre est rejetée par le Dinamo Zagreb, car le club en demande au moins 15 millions d’euros. Dans une interview d’après-match, Mandžukić rejette toute rumeur le voyant quitter le club à la fin de la saison, en déclarant que son rêve est d’être capitaine du Dinamo Zagreb et de donner le meilleur de lui-même dans chaque match. Ces recettes pourraient encore augmenter avec la rénovation et l’agrandissement du Camp Nou annoncés par le président Laporta puis gelés par son successeur en 2010, qui permettraient au club d’augmenter l’affluence moyenne au stade. Lors de l’été 2007, Mandžukić est acheté par le club croate du Dinamo Zagreb pour 1,3 million d’euros dans le but de remplacer son attaquant vedette Eduardo.